Фамилия Панаиоти — редкий для России случай, когда греческое имя превратилось в наследственное родовое прозвище, сохранившее исходную форму практически без изменений. В основе лежит имя Панайотис (Παναγιώτης), что в переводе с греческого означает «всесвятой» — один из эпитетов Богородицы. В греческой ономастике это одно из самых распространённых имён, а на русской почве оно закрепилось в усечённом варианте — без конечного -с.

Словообразовательно фамилия стоит особняком: она не получила типичных для русских фамилий суффиксов -ов, -ин или -ский. Это так называемая «чистая» основа, которая в XIX — начале XX века могла фиксироваться в документах именно в таком виде, без русификации. Подобное встречалось у греков, переселявшихся в Россию в XVIII–XIX веках, особенно в южных регионах — Новороссии, Крыму, на Кубани, а также в причерноморских городах. Носители фамилии Панаиоти, скорее всего, потомки греческих купцов, моряков или ремесленников, оказавшихся в Российской империи после русско-турецких войн.

Встречается и вариант написания с одной «и» — Панаоти, но основная форма указывает на полное греческое звучание. Ударение, вероятнее всего, падает на последний слог — Панаиоти́, как это свойственно греческим фамилиям в русской передаче. Среди однокоренных фамилий можно назвать Панайотов, Панайотенко — они уже адаптированы славянскими суффиксами, но Панаиоти сохранила исходник.

Фамилия не получила массового распространения в России: по данным переписей, её носители сосредоточены в Краснодарском крае, Ростовской области и Москве, что подтверждает связь с греческой диаспорой. В самой Греции фамилия Панайотис встречается повсеместно, но как фамилия, а не имя, она редка — чаще это личное имя, перешедшее в фамилию у эмигрантов.