Фамилия Панаиотова отвечает на вопрос «чей?» и образована от мужского личного имени Панайот — через притяжательное прилагательное с суффиксом -ов и далее по грамматическому роду. Это типичная русская модель, но с нерусской, греческой основой, что сразу выделяет фамилию из ряда обычных крестьянских прозвищ.

Мужское крестильное имя Панайот (в другом написании — Панагиот) пришло на Русь вместе с православием из Византии. В переводе с греческого оно означает «пресвятой» — это эпитет, относящийся к Богородице, и в полной форме имя звучало как Панагиотис. В греческой традиции так могли назвать ребёнка в честь праздника или иконы, а на русской почве имя попало в святцы, хотя и осталось редким.

Скорее всего, основатель рода Панаиотовых обладал высоким социальным статусом. Имена такого типа в старину чаще встречались у духовенства и образованных горожан, чем у крестьян: греческие имена с богословским смыслом нередко давали в среде, близкой к церкви. Поэтому фамилия могла закрепиться за потомками священника, дьяка или человека, получившего имя при крещении от образованного духовного наставника.

В написании фамилии отразился живой разговорный вариант имени: ударный звук «о» в суффиксе закрепился на письме, хотя в церковной традиции чаще встречалась форма Панагиотов. Такое расхождение типично для фамилий, которые фиксировали на слух, а не по церковным книгам. Потомок человека, обладающего именем Панайот, со временем получил фамилию Панаиотов, а женщина из этого рода стала писаться Панаиотовой.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Панайотов, Панагиотов, Панайотти — показывает, что все они восходят к одному имени, но разошлись по регионам и социальным кругам. Форма на -ов указывает на восточнославянскую среду, где греческое имя адаптировали под местные нормы словообразования. Встречается фамилия и в болгарской традиции, где Панайот было более ходовым именем, но там суффиксальная модель иная. Для русских носителей фамилия Панаиотова — редкий след византийского влияния, сохранивший в себе память о церковном имени с высоким смыслом.