Фамилия Пешхонова — женская форма фамилии Пешхонов, и её разговорный вариант Пешханова встречается в документах XIX века. Основа фамилии — прозвище или имя Пешхан, Пешхон, которое в свою очередь образовано от тюркского пеш (пять) и хан (властитель, князь). В Поволжье и Приуралье, где фамилия встречается чаще всего, «Пешхан» могло означать «пятый хан» — так в татарских и башкирских семьях могли назвать пятого сына, или же дать имя-оберег, чтобы уберечь мальчика от сглаза. Судя по суффиксу -ов, фамилия обрусела довольно рано, в XVII–XVIII веках, когда крещёных татар и башкир записывали в русские метрики. В отличие от фамилий на -ин, которые обычно происходят от прозвищ на -а/-я (Пешха — Пешхин), модель на -ов указывает на имя или прозвище мужчины, оканчивающееся на согласный: Пешхан. В переписях Казанской губернии середины XIX века встречаются крестьяне Пешхановы — это, скорее всего, тот же корень, но с огласовкой «а» вместо «о» под влиянием местных говоров. Женская форма Пешхонова фиксируется в метрических книгах Уфимской губернии конца XIX века, где носительницы фамилии были жёнами и дочерьми государственных крестьян. Редкий суффикс -хон (вместо более частого -хан) может быть особенностью диалекта или ошибкой писаря, но он же делает фамилию узнаваемой: Пешхоновых в современной России — единицы, в основном на Южном Урале.