Фамилия Пестышев образована по типичной для славянских земель модели с суффиксом -ев, который присоединялся к основе, оканчивающейся на мягкий согласный. Подобные именования широко встречаются в ономастике восточных, западных и южных славян, что делает фамилию самобытным памятником славянской культуры. В основе фамилии лежит личное прозвище или мирское имя Пестыш, а оно, в свою очередь, восходит к слову «пест» — так называли деревянный стержень для толчения чего-либо в ступе.

Вероятнее всего, прозвище Пестыш закрепилось за человеком крепкого, коренастого телосложения, похожего на плотный и увесистый пест. Не исключено и другое объяснение: так могли назвать того, кто постоянно толок зерно или крупу, то есть выполнял работу, связанную со ступой. В старину на Руси подобные прозвища по орудиям труда не были редкостью: рядом с Пестышевыми возникали Толкачёвы, Ступины и Пестовы. Последняя фамилия особенно показательна — она образована от той же основы, но по более распространённой модели с суффиксом -ов.

Фамилия Пестышев зафиксирована в формах как с суффиксом -ев, так и с более редким окончанием -ых, что говорит о разных ветвях одного рода или о разных регионах бытования. Форма Пестышевых (с окончанием -ых) типична для северных и сибирских говоров, где такие фамилии закреплялись во множественном числе и отвечали на вопрос «чьи?».

Процесс формирования каждой конкретной фамилии мог быть длительным и не всегда имел привязку только к одной местности, поэтому окончательно говорить о точном времени и месте происхождения фамилии Пестышев можно лишь на основании серьёзных генеалогических исследований. Однако уже сейчас ясно: человек с такой фамилией может по праву гордиться ею как ценным источником семейной истории. Передаваясь из поколения в поколение, фамилия по сей день хранит память о происхождении индивида, о прозвище далёкого предка, который, возможно, славился силой и трудолюбием.