Фамилия Пистолетоф — редкий случай, когда написание почти полностью совпадает с заимствованным словом «пистолет», но происхождение у неё вовсе не оружейное. Скорее всего, это русская фамилия, образованная от прозвища или мирского имени, а не от названия огнестрельного оружия.

В основе лежит слово «пистоль» или «пистолет», но в старорусском обиходе так могли прозвать не стрелка, а человека с определённой внешностью или характером. В диалектах «пистолетом» иногда называли вертлявого, быстрого или маленького ростом человека — по аналогии с небольшим, но резвым предметом. Возможна и другая версия: прозвище могли дать заносчивому или хвастливому человеку, который «палил» попусту, то есть много говорил без дела.

Фамилия образована по типичной русской модели с суффиксом -ов/-ев, который в данном случае выступает в форме -оф (фонетический вариант -ов после твёрдого согласного). Это указывает на происхождение от прозвища: «Чей сын?» — «Пистолетов», то есть потомок человека по прозвищу Пистолет. В дореволюционном написании буква «ѣ» (ять) в корне не встречается, поэтому написание «Пистолетоф» — это скорее архаичная или эмигрантская передача фамилии через «ф» на конце, что характерно для дореформенной орфографии или для фамилий, записанных в Европе.

Географически фамилия не привязана к какому-то одному региону России — она встречается крайне редко, в основном в южных и центральных губерниях, а также в среде русских эмигрантов. Связи с итальянским pistola («пистолет») или немецким Pistole здесь нет: это чисто русское прозвище, которое со временем закрепилось как фамилия, не имеющая отношения к оружейному делу.