Фамилия Плесеинов — редкий случай, когда географическая привязка почти наверняка перевешивает прозвищную версию. Основа здесь не «плесень» и не «плести», а топоним Плесеино. Такое название носят несколько деревень в Костромской и Вологодской областях, а также в бывшем Вятском крае. Человек, переселившийся из Плесеина в другую местность, получал прозвание Плесеин, а его потомки уже писались Плесеиновы.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: «чей?» — Плесеина, то есть сын или потомок Плесеина. Это типичная модель для фамилий, образованных от прозвищ или названий деревень на -ино. Если бы основа была чисто прозвищной (например, от слова «плес» — широкий участок реки), фамилия скорее звучала бы как Плесов или Плесин. Форма Плесеинов жёстко привязана к конкретному поселению.

Само название деревни Плесеино, скорее всего, восходит к неканоническому имени или прозвищу Плесей. В старых новгородских и вятских говорах «плесей» могли называть человека с широким, плоским лицом или того, кто жил у речного плеса — открытого, спокойного участка воды. Первые упоминания деревень с таким корнем встречаются в писцовых книгах XVI века, но фамилия, судя по архивным данным, закрепилась в основном в среде государственных крестьян северных губерний.

В отличие от многих фамилий на -ов, которые разошлись по всей России, Плесеинов остаётся локальной. Самая высокая концентрация носителей до сих пор фиксируется в Кировской области и на юге Архангельской — там, где стояли те самые деревни. Это значит, что предки большинства Плесеиновых почти наверняка не покидали родных мест до середины XIX века и были крестьянами, приписанными к одному погосту.