Фамилия Плесинова — женская форма фамилии Плесинов. В её основе лежит нецерковное имя или прозвище Плесень. В старину «плесенью» называли не только грибок на сырости, но и вялого, медлительного человека, а также того, кто «плесневел» от безделья. Прозвище давали без резко отрицательного оттенка — скорее как бытовую характеристику характера: нерасторопный, домосед, любитель полежать. Суффикс -ин указывает на принадлежность: «чей?» — Плесенин сын, позже — Плесинов.

Написание фамилии с одной буквой «н» (Плесинов, а не Плесенников) говорит о том, что прозвище образовали напрямую от слова «плесень», а не от более позднего «плесенный». В говорах встречается вариант «плесень» с ударением на первый слог — отсюда и фамилия Плесинов, а не Плесене́в. Географически фамилия редкая, встречается в основном в центральных и северных областях России, где бытовали архаичные формы прозвищ.

Версия о происхождении от названия реки Плесна или города Плёс маловероятна: в таком случае фамилия звучала бы как Плёсов или Плесский. Связь с плесенью — единственное убедительное объяснение, подтверждённое типом суффикса и живыми диалектными данными. Носители фамилии Плесиновы — потомки человека, которого в деревенской среде прозвали за спокойный или флегматичный нрав, и это прозвище закрепилось как родовое имя.