Фамилия Плесина — редкий случай, когда географическое название и прозвище могли слиться воедино. В основе лежит слово «плес» — широкий, спокойный участок реки между перекатами или изгибами. В говорах это же слово означало «равнина», «поляна», а в переносном смысле — «лысина» (отсюда и «плешь»). Фамилия образована по самой распространённой модели с суффиксом -ин, который указывает на принадлежность: «чей?» — Плесин, то есть сын или потомок человека по прозвищу Плеса или Плес.

Интереснее, что ударение в фамилии может падать и на первый, и на последний слог — Пле́сина или Плесина́. Первый вариант тянет к исходному «плёс» (речной), второй — к «плешь» (лысина). Второй вариант встречается чаще, и он прозрачнее: Плесина — женская форма от Плесин, а мужская фамилия Плесин. Но в быту, особенно в северных и центральных областях России, фамилию могли дать человеку, жившему «на плесу» — на излучине реки или на ровном открытом месте. В этом случае прозвище Плеса давалось по месту жительства, а фамилия закрепилась как Плесин.

Спорный момент — возможная связь с диалектным «плесить» (плести, путать) или с литовским «plesas» (лысый). Но обе версии слабее: первая не даёт устойчивой фамильной основы, вторая — калька, которая не объясняет распространённость именно в русской среде. Правдоподобнее всего, что фамилия Плесина — это либо «речная», либо «лысая» фамилия, и выбор зависит от региона: на Волге или Днепре скорее первое, в лесной полосе — второе. Сословно фамилия не элитарная: её носители, судя по архивным записям XIX века, были крестьянами и мещанами из Ярославской, Костромской и Вологодской губерний.

Фамилия остаётся редкой — в современных справочниках она не входит даже в первую тысячу. Это делает её ценной для генеалогии: каждый носитель Плесиной, скорее всего, происходит из узкого круга семей, живших на одном плесе или носивших одно прозвище.