Фамилия Плесенников образована от прозвища Плесенник, которое восходит к нарицательному «плесень» — мицелий гриба, появляющийся в сырых местах в виде зеленовато-серых или желтоватых пятен на предметах и органических телах. Вероятно, такое прозвище закрепилось за человеком, жившим в болотистой, сырой местности, где воздух и почва буквально пропитаны влагой. Прозвище указывало на место жительства основателя рода: в ономастике это распространённый приём, когда человека называли по характерной примете его двора или села. Потомок человека, обладавшего прозвищем Плесенник, со временем получил фамилию Плесенников.

Словообразовательная модель здесь проста и типична для русских фамилий: суффикс -ник в основе указывает на носителя признака (как Грибник, Болотник), а затем стандартный патронимический суффикс -ов присоединился к прозвищу отца. Получается цепочка: плесень → плесенник (тот, кто связан с плесенью, живёт среди неё) → Плесенников (сын Плесенника). В отличие от фамилий, образованных от имён или профессий, здесь редкий случай, когда основой стало слово с негативным оттенком — но в народной традиции такие прозвища не несли осуждения, а скорее фиксировали внешнюю или бытовую особенность.

Стоит оговориться: версия о болотистой местности — основная, но не единственная. В диалектах русского языка слово «плесень» иногда употребляли переносно — так могли назвать вялого, медлительного человека или того, кто постоянно хворал от сырости. Однако привязка к ландшафту выглядит правдоподобнее: фамилии, отсылающие к природным условиям проживания (Болотников, Мохов, Ключевский), встречаются часто, и Плесенников в этом ряду не исключение. Прямых указаний на сословие носителей нет: прозвище могло возникнуть и в крестьянской, и в посадской среде, где люди жили ближе к земле и воде. Встречаемость фамилии невысокая, что типично для прозвищ, не связанных с ремёслами или церковными именами. Поиск по архивам показывает, что фамилия бытовала преимущественно в северных и центральных губерниях России — в регионах с обилием рек, озёр и заболоченных низин, что косвенно подтверждает «географическую» версию происхождения.