Прозвище Пупыш, от которого пошла фамилия Пупышев, — слово ёмкое и неоднозначное. В северных русских говорах так называли и малыша-карапуза, и волдырь или шишку на теле. Но чаще, судя по характеру прозвищ, Пупышем могли окликнуть зазнайку, гордеца, который мнит себя выше других, или, наоборот, угрюмого и неразговорчивого человека. Согласитесь, разброс значений велик: от внешности до поведения. Поэтому сказать наверняка, за что именно предок получил такое прозвище, нельзя — это могла быть и шутливая насмешка над маленьким ростом, и меткая характеристика неуживчивого нрава.

Сама модель образования проста и типична для русских фамилий: суффикс -ев добавляется к основе Пупыш, указывая на принадлежность роду человека с таким прозвищем. Сын, внук или более далёкий потомок Пупыша становился Пупышевым.

Интересна география фамилии. Она прочно связана с Русским Севером, особенно с бассейном Северной Двины. Письменные источники донесли до нас сведения о неких Пупышах в Новгороде ещё в XVI веке, а в 1624 году в Соли Вычегодской упоминается крестьянин Пятый Пупышев. Само имя Пятый — тоже из ряда прозвищ: так в старину называли пятого ребёнка в семье. Это лишний раз показывает, что в основе фамилии лежит не книжное, а живое, бытовое прозвище, которым награждали человека в повседневной жизни.

Стоит отметить, что фамилия не получила широкого распространения за пределами северных территорий, что говорит о её локальном происхождении. В отличие от фамилий, образованных от крестильных имён, Пупышев хранит память о мирском прозвище, которое не попало в святцы, но закрепилось за родом.