Фамилия Пусенко — яркий пример украинской модели фамилий, образованных с помощью суффикса -енко. Этот суффикс в XVI–XVII веках был главным маркером украинской антропонимии, означая «маленький», «сын» или «потомок». Со временем он перестал указывать на родство и закрепился как фамильный, особенно распространённый на Левобережной и Слободской Украине. Пусенко буквально значит «сын (или потомок) Пуса».

Основа фамилии — прозвище Пус. В украинских и южнорусских говорах «пус» (или «пусь») — это ласковое или шутливое обращение к маленькому ребёнку, а также к коту или котёнку. Сравните: «кис-кис» и «пус-пус». Таким образом, Пусом могли назвать либо человека с мягким, безобидным характером, либо того, кто имел привычку так подзывать кошек. Встречается и другая версия: в некоторых диалектах «пус» означало «толстяк» или «пузан», что тоже могло стать основой прозвища.

Менее вероятна, но возможна связь с польским или белорусским словом «pus» — «пух», «пушок». В таком случае прозвище могло относиться к человеку с очень светлыми, пушистыми волосами. Однако из-за широкого бытования именно украинской модели на -енко, основная версия остаётся «детской» или «кошачьей».

Географически фамилия Пусенко тяготеет к центральным и восточным областям Украины — Полтавщине, Черкасщине, Харьковщине. В России она встречается редко и, как правило, у потомков переселенцев с Украины. В отличие от русских фамилий на -ов/-ев, Пусенко не склоняется по падежам в мужском роде (Иван Пусенко, к Ивану Пусенко), что тоже указывает на её украинское происхождение.

Социальный статус носителей фамилии, скорее всего, был крестьянским или казачьим. Суффикс -енко в XVII–XVIII веках активно использовался среди казаков и мещан, реже — у шляхты. Так что предки современных Пусенко, вероятно, были свободными людьми, а не крепостными, что для украинской истории того времени типично.