Фамилия Пусько — редкий случай, когда прозвище почти наверняка старше, чем имя, от которого его можно было бы произвести. Если смотреть на окончание, это типичная украинская или белорусская фамилия на -ко (сравните с Шевченко, Коваленко, Бойко). Ударение, как правило, падает на последний слог: Пусько́.

Основа — «пусь». Здесь начинается главное. В русских и украинских говорах «пусь» или «пуся» — это ласковое обращение к кошке, аналог «кис-кис». Но фамилии от подзывания животных встречаются редко, и обычно они имеют другую мотивацию. Гораздо вероятнее, что в основе лежит уменьшительная форма личного имени. В старину было распространено имя Пусь, Пуся — сокращение от Пустосвет, Пустосвят (имя-оберег, дававшееся, чтобы отвести от ребёнка злые силы: мол, он «пустой», не стоящий внимания). Либо это сокращение от христианского имени, например, Иустин (в просторечии Устя, Пустя) или Порфирий (ср. Порфир → Пуфир → Пусь).

Однако есть и более прозаичная версия, которую поддерживает географическая привязка. Фамилия Пусько сгустками встречается на западе Украины (Львовская, Волынская области) и в южной Беларуси. В этих краях «пусько» (или «пуцько») могло быть прозвищем человека с пухлыми, надутыми губами — от диалектного «пусити» (надувать, делать «губки бантиком»). Это прямое описательное прозвище по внешности, и оно объясняет, почему фамилия не стала Пусев или Пусин, а сохранила именно суффикс -ко, характерный для украинской антропонимии.

Таким образом, наиболее правдоподобно, что первый носитель фамилии Пусько получил прозвище по внешней примете — за манеру надувать губы или за их форму. Версия с кошачьим подзывом — народно-этимологическая, красивая, но вряд ли верная: вряд ли бы человека в деревне прозвали «кис-кис». Имя-оберег Пустосвет — возможный, но менее распространённый вариант.