Фамилия Пустопехо — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, почти наверняка связано с военным делом, но не с боевыми заслугами, а с бытовой неудачей. Вторая часть слова, «-пехо», — это искажённое «пехота» или «пеший». Первая часть, «пусто-», указывает на отсутствие, пустоту. В сумме «пустая пехота» — так могли назвать нерадивого или неспособного пехотинца, солдата, от которого было мало проку. Возможно, речь шла о неумехе, который вечно оставался без амуниции, оружия или жалованья, либо о дезертире, который «опустел» в строю.

Образование фамилии нетипично. Суффикс «-о» в русских фамилиях встречается редко, чаще в украинской или белорусской традиции (как в фамилиях Ковалёв, но с другим окончанием). Здесь же мы видим чистую основу прозвища без суффикса принадлежности. Это говорит о том, что фамилия могла закрепиться в форме прямого прозвища, а не патронимического обозначения сына. То есть предка так и звали — Пустопехо, и это имя перешло к потомкам без изменений.

Географически фамилия тяготеет к южнорусским и украинским землям, где были сильны казачьи традиции и где прозвища, связанные с военной службой, давали особенно часто. В среде донских или запорожских казаков, где каждый мужчина был воином, меткое прозвище вроде «Пустопехо» могло закрепиться за тем, кто не годился в конницу и был определён в пехоту, но и там не проявил себя. Альтернативная, менее вероятная версия связывает фамилию с диалектным словом «пехо» — мякина, сор, отходы при молотьбе. Тогда Пустопехо — «пустая мякина», то есть никчёмный человек. Однако военная версия выглядит убедительнее из-за прозрачности корня и исторического контекста.

Сословной принадлежности у фамилии, скорее всего, не было — такие прозвища давали в низших слоях, среди крестьян и казаков. В дворянские роды Пустопехо не попали: фамилия звучит слишком прямо и даже уничижительно для официального гербовника. Сегодня она встречается единично, и каждый её носитель может с высокой долей уверенности считать, что его предок был пехотинцем, которому не повезло с репутацией.