Фамилия Сапенко образована по типичной для украинского и южнорусского ономастикона модели с суффиксом -енко. Этот суффикс в XVI–XVIII веках был главным показателем «сыновства» или принадлежности к роду: Сапенко буквально значило «маленький Сапа» или «сын Сапы». В отличие от великорусских фамилий на -ов/-ев, которые чаще закреплялись за крестьянами после отмены крепостного права, фамилии на -енко раньше стали наследственными в казацкой среде и мещанстве Левобережной Украины и Слобожанщины. Поэтому основная зона бытования Сапенко — Полтавская, Черниговская, Сумская области, а также прилегающие районы России (Белгородчина, Воронежье).

Основа фамилии — прозвище Сапа. В украинском языке сапа — это мотыга, тяпка для окучивания и рыхления почвы. Прозвище Сапа могли дать земледельцу, работавшему с этим орудием, либо человеку невысокого роста (в переносном смысле «коротышка»). Но есть и другая, не менее вероятная версия: в южных говорах сапой называли змею (ср. болг. сапа — «змея»). В этом случае прозвище могло отражать внешность или характер — худой, извилистый, «скользкий» человек. Третья гипотеза связывает основу с тюркским словом сап — «рукоятка, черенок», но она менее убедительна, так как в украинской антропонимии прозвища от орудий труда встречаются гораздо чаще, чем заимствования из степных языков.

Словообразовательная модель Сапенко интересна тем, что в ней нет промежуточного суффикса -ов- (как в фамилиях Сапов или Сапков). Это архаичный вариант, характерный для ранних казацких фамилий: сразу от прозвища через -енко. Сравните: Гончаренко (от гончар), Коваленко (от коваль), Сапенко (от сапа). Такая модель говорит о том, что фамилия могла закрепиться уже в XVI–XVII веках, когда украинские реестры фиксировали именно такие формы.

Встречается и редкий вариант написания — Сапёнко (с буквой ё). Ударение в фамилии обычно падает на второй слог: Сапе́нко, хотя в некоторых семьях сохраняют ударение на первом слоге — это региональная особенность, не меняющая этимологии. В дореволюционных метрических книгах фамилию иногда записывали как Сапенков — под влиянием русской канцелярской традиции добавлять -ов к украинским фамилиям. Но основная масса носителей сохранила исходную форму на -енко.