Фамилия Сетруков — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, почти наверняка было связано с рыболовством или торговлей рыбой. Основа «сетр» — это искажённое диалектное произношение слова «осётр». В русских говорах, особенно на севере и в Поволжье, начальный гласный нередко отпадал: «осётр» превращался в «сётр» или «сетр». Отсюда и прозвище Сетр (или Сетрук) — человек, имевший отношение к осетровой рыбе: либо рыбак, промышлявший осетра, либо торговец, либо, что менее вероятно, повар, умевший её готовить.

Суффикс «-ук» в фамилии указывает на западнорусское или украинское происхождение. В белорусских и украинских землях суффикс «-ук» («-юк») был типичен для образования фамилий от прозвищ и имён: Сетрук — «сын или человек Сетра». Однако фамилия Сетруков получила общерусское окончание «-ов», что говорит о поздней русификации: носитель фамилии или его предки перебрались в великорусские губернии, где фамилию привели к привычной модели. Таким образом, Сетруков — это «русифицированный» вариант от украинского или белорусского Сетрук.

Менее правдоподобная, но возможная версия — происхождение от имени Сетр как варианта редкого крестильного имени. Однако никаких святых с таким именем не известно, поэтому версия с осетром остаётся основной.

Географически фамилия встречается в основном в центральной России, а также в Смоленской и Брянской областях, что как раз стыкуется с западнорусским суффиксом. В дореволюционных переписях Сетруковы не принадлежали к дворянству — скорее всего, это были государственные крестьяне или мещане, занимавшиеся промыслами.