Фамилия Шандрыгин образована от прозвища или нецерковного имени Шандрага по типичной русской модели с суффиксом -ин. Суффикс указывает на принадлежность: Шандрыгин буквально означало «сын Шандрыги» или «человек из семьи Шандрыги». В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые чаще образовывались от существительных мужского рода с твёрдой основой, -ин характерен для основ на -а/-я, что и даёт прозвище Шандрага.

Корень «шандр-» — тёмный, и здесь возможны две версии, причём вторая заметно правдоподобнее. Первая, слабая: связь с украинским или белорусским диалектным «шандра» (растение шандра обыкновенная, из семейства яснотковых). В этом случае прозвище мог получить знахарь, травник или просто человек, живший у зарослей этой травы. Но география фамилии не указывает на юго-западный ареал, а сама основа с суффиксом -аг-/-яг- (Шандрага) в русских говорах чаще образует прозвища по характеру или внешности.

Вторая версия более обоснована: через диалектный глагол «шандрыгать» или «шандрыжить» — в северных и сибирских говорах это означало «шататься без дела», «слоняться», «праздно ходить». Тогда Шандрага — прозвище непоседы, бродяги или ленивого человека. Суффикс -аг-/-яг- в русской антропонимии типичен именно для таких прозвищ: Вертяга, Бродяга, Шандрага. Фамилия Шандрыгин органично вписывается в ряд однокоренных: Шандрыгин, Шандрыков, Шандров — все они отталкиваются от одного корня с разными суффиксами.

По сословному происхождению фамилия неэлитарная: такие прозвищные фамилии на -ин чаще всего встречались у крестьян и посадских людей, особенно в северных и центральных губерниях России. Встречаемость фамилии сегодня невысокая, но стабильная в Костромской, Вятской и Пермской областях — что косвенно подтверждает севернорусский диалектный источник прозвища. Никаких документальных упоминаний о дворянских родах Шандрыгиных в исторических справочниках нет, что тоже говорит о простонародном корне.