Фамилия Шишинина — женская форма от Шишинин, а та, в свою очередь, образована от прозвища или нецерковного имени Шишина. В основе лежит слово «шиш», которое в русских говорах имело несколько значений. Самое распространённое — «вор», «бродяга», «плут» или «лазутчик». В некоторых диалектах «шишом» называли черта, нечистую силу, а также — что важно — бедного, обнищавшего человека, «голытьбу». Есть и нейтральное, бытовое значение: «шишка», «нарост», «бугор» — такое прозвище могли дать человеку с заметной физической особенностью.

Модель образования фамилии простая и типичная для северных и центральных областей России: основа Шишин- плюс типичный «семейный» суффикс -ин, указывающий на принадлежность («чей?» — сын Шишины). Суффикс -ин, а не -ов, часто закреплялся за основами, оканчивающимися на -а или -я, но здесь сработала мягкая основа на шипящий. По той же модели возникли фамилии Шишов, Шишаев, Шишков — но Шишинин стоит особняком, потому что в его основе лежит не уменьшительная форма (Шишко, Шишай), а полное прозвище Шишина.

В исторических документах прозвище Шишина фиксируется с XV–XVI веков. В актах встречаются, например, крестьяне Шишины в новгородских и вятских землях. Географически фамилия Шишинин (и Шишинина) чаще всего встречается в Поволжье, на Вятке и в Пермском крае — регионах, где было сильно влияние северорусской диалектной лексики и где слово «шиш» в значении «бродяга» или «бедняк» было в ходу.

Носители фамилии Шишинина в прошлом — это, скорее всего, потомки крестьян или посадских людей, получивших фамилию по прозвищу предка. Дворянских родов с такой фамилией в официальных родословных книгах не зафиксировано, что подтверждает её «низовое» происхождение. При этом не стоит думать, что прозвище было обязательно ругательным: в крестьянской среде прозвища часто давались по внешним признакам, занятиям или даже по ироничному отношению к судьбе — «шиш» мог быть просто бедным, но не обязательно вором.