Фамилия Толстушенко — яркий пример украинской модели фамилий, образованных с помощью суффикса -енко. В украинской ономастике этот суффикс является одним из самых распространённых и в основе своей означает «сын» или «потомок». То есть Толстушенко — это буквально «сын Толстухи» или «потомок Толстухи».

Сразу бросается в глаза необычная основа — не «Толстый» или «Толстяк», а именно «Толстуха». В славянских языках суффикс -ух- имеет экспрессивный, часто просторечный или даже ироничный оттенок. Если «толстяк» — нейтральное обозначение полного мужчины, то «толстуха» — это прозвище, которое могло относиться к женщине. Однако в случае с мужской фамилией возможен и другой вариант: прозвище «Толстуха» могли дать мужчине за его дородность, но в уменьшительно-пренебрежительной или шутливой форме. Такие прозвища на -уха (Гришуха, Петруха, Толстуха) в прошлом были не редкостью в украинской среде.

Таким образом, цепочка образования выглядит так: сначала человек получил прозвище Толстуха (вероятно, за полноту или медлительность), а его сын или потомок стал записываться как Толстушенко. Фамилия закрепилась в среде казачества и крестьянства Левобережной Украины, где суффикс -енко был доминирующим. В отличие от русских фамилий на -ов/-ев, которые часто указывали на принадлежность отцу (Иванов — сын Ивана), украинские фамилии на -енко были более демократичны и нередко образовывались от прозвищ, а не от крестильных имён.

Сейчас Толстушенко встречается и в России, и на Украине, но её географические корни стоит искать в Полтавской, Черниговской или Сумской областях. В русской среде фамилия могла подвергнуться адаптации: иногда её ошибочно произносят с ударением на первый слог (То́лстушенко), хотя по украинской норме ударение падает на -е́н- (Толсту́шенко). В любом случае, это фамилия с прозрачной этимологией, которая прямо говорит о внешности первого носителя — человека полного, крупного, возможно, не слишком подвижного, но с характерным прозвищем, которое не сочли обидным.