Фамилия Цепенко — украинская по происхождению, что выдает суффикс -енко, характерный для Поднепровья и Левобережья. В украинской ономастике суффикс -енко исторически означал «маленький» или «сын»: Цепенко — это «сын Цепа» или «маленький Цеп». Исходное прозвище Цеп, от которого образована фамилия, скорее всего, связано с ремеслом или орудием труда.

Основа «Цеп» восходит к слову «цеп» — ручное орудие для молотьбы зерна, состоящее из длинной ручки и короткого била. Прозвище Цеп могли дать крестьянину, который работал цепом, или человеку, который его изготавливал. В говорах слово «цеп» также имело переносные значения: так могли назвать долговязого, худого человека (по аналогии с длинной рукоятью) или, наоборот, сварливого, «цепкого» в споре.

Менее вероятная версия связывает фамилию с диалектным «цепа» — заноза или щепка, но она не находит широкой поддержки среди ономастов. В русских фамилиях встречается однокоренной вариант Цепов, но Цепенко — именно украинская модель, распространенная в Черниговской, Полтавской и Харьковской губерниях.

В сословном отношении предки носителей фамилии были, скорее всего, крестьянами или казаками, так как прозвища от сельскохозяйственных орудий редко встречаются среди дворянства. Фамилия не относится к числу редких, но и не массовая — ее носители рассеяны по Украине и югу России, с заметным присутствием в Краснодарском крае и Ростовской области, куда переселялись украинские крестьяне в XIX веке.