Фамилия Цупренко образована от прозвища Цупра, и в этом единодушны большинство исследователей украинских фамилий. Само прозвище, судя по всему, связано с украинскими словами «цюприк» — «верхушка» и «чуприна» — «волосы». Если придерживаться этой версии, прозвище Цупра описывало внешность предка: либо он был высокорослым, либо носил длинные или пышные волосы, которые на Украине издавна называли чубом или чуприной.

Менее вероятна связь с глаголом «цуприкувати». Это слово в украинских говорах многозначно: им обозначали и «красть», и «тянуть с усилием», и «требовать с кого-то». В таком случае прозвище Цупра характеризовало бы поведение человека — например, того, кто не гнушался присвоить чужое, или, наоборот, отличался требовательностью. Однако эта гипотеза слабее, поскольку опора на внешний признак для прозвищ гораздо типичнее, чем опора на редкий и размытый по смыслу глагол.

Сама фамилия построена по распространённой украинской модели с суффиксом -енко, который изначально означал «сын такого-то» или «потомок такого-то». То есть Цупренко — это буквально «сын Цупры», и в XVII–XVIII веках такие фамилии массово закреплялись в казацкой среде Левобережной Украины. Прозвище Цупра, изначально присоединённое к наследственному имени, со временем полностью заменило его и в быту, и в официальных документах, как это часто случалось с украинскими родовыми именами.

Интересно, что фамилия Цупренко сохранила архаичное написание с буквой «у» после «ц», хотя в современном украинском языке в этой позиции чаще ожидалась бы «ю» — форма Цюпренко действительно встречается, но реже. Это расхождение — следствие того, что фамилии фиксировались в церковных книгах и ревизских сказках по произношению, которое в разных регионах звучало по-разному. Так что современные носители фамилии могут носить как один, так и другой вариант, не меняя сути: в основе всё равно лежит то самое прозвище, данное предку за его рост или за его чуб.