Фамилия Твердушко — яркий пример того, как прозвище, данное человеку по черте характера, закрепилось в родовом имени. В её основе лежит древнерусское прилагательное «твердый» в значении «крепкий, стойкий, непоколебимый». Человек по прозвищу Твердый, Твердуш, Твердушка — это, скорее всего, упорный, надёжный, возможно, даже упрямый человек, на которого можно было положиться. Такие прозвища были распространены в среде крестьян и ремесленников, где ценили физическую и моральную крепость.

Словообразовательная модель фамилии указывает на её украинское или белорусское происхождение. Суффикс -ушк- (-юшк-) характерен для восточнославянских фамилий, образованных от уменьшительно-ласкательных форм имён или прозвищ. Фамилия Твердушко — это патроним, то есть «сын Твердушка» или «потомок Твердушки». Окончание -о типично для украинских фамилий, хотя носители могут встречаться и в южных областях России, и в Беларуси. В польском языке похожая форма звучала бы как Твердушко или Твердушек, но корень остаётся славянским.

В отличие от фамилий на -ов или -ин, которые закрепились в центральной России, Твердушко сохранило более архаичную форму прямого прозвища. Это говорит о том, что фамилия могла сложиться не в канцеляриях, а в живой народной речи, в среде казачества или свободных крестьян. Географически фамилия чаще всего встречается на западе и юге современной Украины, а также в исторических областях Подолья и Волыни. Есть вероятность, что в основе лежит не характер, а мирское имя Тверд, данное ребёнку как оберег от сглаза или болезней, чтобы он рос «твёрдым» и здоровым.

Вариантов происхождения немного, и все они сходятся к одному корню. Спорным можно считать гипотетическую связь с польским словом «twardy» (твёрдый) — но это лишь вопрос диалекта, смысл остаётся тем же. Фамилия Твердушко редкая, не попала в массовые списки дворянских родов, поэтому её носители — почти наверняка потомки крестьян, мещан или казаков. Сегодня её можно встретить в Черкасской, Винницкой областях Украины, а также среди потомков эмигрантов в США и Канаде.