Фамилия Великодон — одна из тех, что сразу привлекает внимание своей необычной и даже былинной конструкцией. В ней отчётливо слышатся два корня: «велик» (большой, могучий) и «дон» (река или, в более широком смысле, донское, казачье пространство). Однако прямое значение «большой Дон» вряд ли было исходным. Скорее всего, перед нами прозвище, которое дали человеку по месту жительства или по его связи с Доном: «Великодон» — тот, кто живёт на великом, то есть на главном, широком Дону. Такое прозвище могло закрепиться за казаком, чей дом стоял на берегу реки в её нижнем течении, где она особенно полноводна.

Словообразовательная модель фамилии необычна для русского ономастикона. Обычно фамилии образуются через суффиксы принадлежности (-ов, -ев, -ин) или через топонимический суффикс -ский. Здесь же мы видим чистую основу сложного слова без добавочного фамильного форманта. Это характерно для украинской или южнорусской традиции, где прозвища в форме «Великодон» могли переходить в фамилии без изменений. В реестрах запорожских казаков встречаются подобные составные прозвища — Хмарочос, Вернигора, — где вторая часть указывает на объект действия или место. Фамилия Великодон стоит в том же ряду, только с указанием на географический объект.

Географически фамилия тяготеет к Ростовской области и Краснодарскому краю, а также к восточным районам Украины — то есть к землям, где исторически жили донские и кубанские казаки. Встречаемость фамилии невысока, что говорит о её локальном происхождении: она могла возникнуть в одном-двух хуторах или станицах и закрепиться за одним родом. Возможно, первоначально «Великодон» было не родовым именем, а прозвищем атамана или уважаемого старика, которого так и звали — «Великодон», подчёркивая его связь с главной рекой края.

В сословном отношении носители фамилии были, скорее всего, казаками, а не крестьянами или дворянами. Казачьи фамилии часто образовывались от прозвищ, данных по характерным чертам, занятиям или местам. В отличие от фамилий на -ов или -ин, которые преобладают у крестьян центральной России, форма «Великодон» без суффикса — прямое указание на вольное, небюрократическое происхождение. В метрических книгах XIX века такую фамилию могли записать как «Великодон» или, реже, «Великодонов», но первая форма исторически первична и точнее передаёт смысл прозвища.