Фамилия Заграджанин — редкий случай, где прозвище застыло в форме, почти не менявшейся веками. В ней слышен южнославянский, скорее всего сербский или хорватский, след: основа «заграда» означает «ограда», «забор», а суффикс «-анин» указывает на принадлежность к месту или общине. Буквально «тот, кто живёт за оградой» или «житель заграды». В русском языке эта модель нехарактерна — «-анин» чаще встречается в названиях жителей городов (горожанин, селянин), но в сербско-хорватском она обычна для прозвищ, обозначающих человека по его местоположению или типу жилья.

Вероятно, предок носителя фамилии жил за какой-то заметной оградой — за стеной, за плетнём, за границей села. Не исключено, что «заграда» могла быть и переносной: так называли отгороженный участок, хутор или даже тюрьму (в некоторых диалектах). Но скорее всего прозвище дали человеку, чей дом стоял за главной оградой поселения, на отшибе. В славянской ономастике такие фамилии редки, и Заграджанин стоит особняком от более частых русских Заградов, Заградин — там суффикс -ов/-ин, а здесь сохранилась полная форма прозвища.

Фамилия почти не встречается в центральной России, её можно найти в записях переселенцев с Балкан или потомков сербов, осевших на южных рубежах империи. Встречаются варианты написания — Загражанин, Загражданин, — но исходная форма с «д» (Заграджанин) точнее передаёт сербское произношение. Носителям фамилии стоит искать корни не в русских писцовых книгах, а в метриках XIX века на территории современных Сербии, Черногории или Боснии.