Фамилия Желтухов — один из тех случаев, когда прозвище, лёгшее в основу, почти наверняка связано с внешностью или болезнью, а не с характером. Корень здесь — «желт-», от прилагательного «жёлтый». Суффикс «-ух-» в русских прозвищах часто указывал на ярко выраженный, даже чрезмерный признак: толстуха, горюха, краснуха. Желтухой в народе называли либо человека с нездоровым, желтоватым цветом кожи (например, переболевшего желтухой — гепатитом), либо того, у кого были жёлтые волосы, усы или борода. Второй вариант кажется более вероятным для устойчивого прозвища: болезненный оттенок — временное явление, а вот заметный рыжеватый или соломенный цвет волос — постоянная примета.

Модель образования проста: прозвище Желтуха плюс патронимический суффикс «-ов», дающий ответ на вопрос «чей сын?» — сын Желтухи. Фамилия относится к самому массовому типу русских фамилий, возникших в среде крестьян и посадских людей в XVI–XVII веках. Дворянский род Желтухиных (с ударением на второй слог) действительно существовал и был внесён в родословные книги нескольких губерний, но это не меняет народного происхождения основы: прозвище дали простому человеку, а его потомки уже могли выслужить дворянство.

Любопытно, что в говорах слово «желтуха» имело и переносное, не связанное с цветом значение — так в некоторых регионах называли лихорадку или горячку. Однако в качестве личного прозвища это значение почти не встречается: обычно болезнь не становилась основой для имени, если не была внешним симптомом. Поэтому самая прямая версия — прозвище по цвету волос, и она же самая правдоподобная.

Встречается фамилия в основном в центральных и южных областях России, а также в Поволжье. Вариант с ударением на «у» (Желтухо́в) — более распространённый, хотя в некоторых родах предпочитают ударение на первый слог, что может указывать на местный говор или намеренное смещение для отличия от других ветвей.