Фамилия Желтышев образована по типичной для восточнославянских фамилий модели: к основе — прозвищу или мирскому имени Желтыш — добавили притяжательный суффикс -ев (фонетический вариант -ов после мягкого согласного). Суффикс указывает на принадлежность: «сын Желтыша» или «из рода Желтыша».

Сама основа восходит к прилагательному «жёлтый». Прозвище Желтыш могли дать человеку с ярко-жёлтым оттенком волос — например, соломенному или рыжеватому блондину. В крестьянской среде, где цвет одежды был непритязательным, прозвище могли закрепить и за тем, кто выделялся одеждой из домотканого полотна, окрашенного луковой шелухой или другими природными красителями в жёлтый цвет. Однако не стоит исключать и более прозаичную версию: на Руси «желтухой» называли болезнь, при которой кожа и белки глаз желтеют, — такое прозвище могло закрепиться за человеком, перенесшим тяжёлую форму гепатита.

Есть и другая, менее очевидная версия. В русских говорах «желтыш» или «желток» — диалектное название яичного желтка. В древнерусской традиции мирские имена, образованные от названий предметов быта или природных объектов, были обычным делом. Имя Желтыш могли дать младенцу как оберег или просто по внешнему сходству (например, за светлый пушок на голове, напоминающий желток). Такие имена не несли негативного оттенка и свободно сосуществовали с христианскими крестильными именами.

Фамилия Желтышев встречается в основном в центральных и северных регионах России — в документах XVII–XVIII веков носители этой фамилии фиксируются в Вятской, Пермской и Костромской губерниях. Это косвенно указывает на то, что прозвище Желтыш бытовало в среде черносошных крестьян и посадских людей. В отличие от дворянских фамилий, образованных от географических названий (Желтышевы не входят в число столбовых дворян), эта фамилия — типичный пример «простой» народной ономастики, где прозвище перешло в наследственное имя без изменений.

Однокоренные фамилии — Желтов, Желтухин, Желтяков, Желтышев стоит отличать от них по суффиксу: -ышев указывает на конкретное лицо (Желтыш), а не на качество (жёлтый). Это редкий случай, когда суффикс сохраняет реликтовую форму прозвища, не стёртую временем.