Фамилия Жирненко — типичный пример украинской модели образования фамилий на -енко. Этот суффикс, самый распространённый в украинской ономастике, первоначально означал «сын» или «потомок». Таким образом, Жирненко — это буквально «сын Жирного». Основа фамилии — прозвище Жирный, которое в старину вовсе не было обидным.

Прямое значение прозвища — «полный, тучный человек». В крестьянской среде, где недоедание было обычным делом, полнота воспринималась как признак здоровья и благополучия, поэтому прозвище давали без насмешки. Но у этого прозвища были и другие, неожиданные смыслы. В вологодских говорах глагол «жировать» означал «отдыхать, жить в избытке, ни в чём себе не отказывать». Значит, Жирным могли назвать зажиточного человека, который ни в чём не нуждался. В тамбовских говорах «жировней» называли шумную игру с криком и смехом — отсюда прозвище мог получить весёлый парень, любитель шуток и гулянок, который часто ходил по гостям и пировал в людях. А в тверских говорах бытовало слово «жировище» — болотистое, сырое место. В таком случае прозвище Жирный закреплялось за человеком, жившим на заболоченной земле.

Фамилия Жирненко встречается преимущественно в восточных и центральных областях Украины, а также в прилегающих регионах России. География бытования подтверждает её украинское происхождение. Однокоренные фамилии — Жирнов (русская форма), Жирный, Жирко — различаются только суффиксами, но восходят к той же основе.