Фамилия Житухины образована от прозвища Житуха, а её основа почти наверняка связана со словом «жито» — так на Руси называли зерновой хлеб, яровое зерно: овёс, ячмень, пшеницу, гречу. Хлеб кормил семью, служил главным мерилом достатка, и в народе говорили: «Уроди, Боже, всякого жита по закрому, на весь крещеный мир!» Поэтому прозвище Житуха, скорее всего, давали человеку зажиточному, у которого полны закрома и есть чем прокормиться. Менее вероятная версия выводит прозвище от слова «жизнь» — тогда основатель рода мог быть человеком, пережившим тяжёлую судьбу, но эта гипотеза слабее: «жито» как основа быта и благополучия даёт более естественное и распространённое прозвище.

По модели образования фамилия относится к типичным русским патронимическим фамилиям на -ин. Суффикс -ин указывает на принадлежность: Житухин — это «сын Житухи». Сама форма Житуха образована с помощью уменьшительно-ласкательного или прозвищного суффикса -ух(а), который часто встречается в русских именованиях (Молчуха, Крикуха, Грязнуха) и придаёт слову бытовой, разговорный оттенок. Таким образом, Житуха — это не официальное имя, а прозвище, данное по характерному признаку: владению житом, хлебному достатку.

Географически фамилия Житухины встречается нечасто, что говорит о её локальном происхождении. Вероятнее всего, она возникла в одном из земледельческих регионов центральной России или Поволжья, где «жито» было основным понятием крестьянского хозяйства. О точном времени появления фамилии судить сложно: процесс закрепления фамилий у крестьян растянулся на несколько столетий, но большинство подобных прозвищных фамилий оформилось в XVI–XVII веках. В документах фамилия могла фиксироваться с разной орфографией — Житухин, Житухины, Житухинский — в зависимости от местной традиции письма.

Сравнение с однокоренными фамилиями (Житов, Житников, Житняк) показывает, что все они восходят к одному смысловому гнезду — «жито», но различаются суффиксами. Житухин стоит особняком: если Житов — прямо от «жито», а Житников — от названия профессии (житник — торговец зерном или амбарный смотритель), то Житухин — от прозвища, которое могло быть и уважительным («хлебный человек»), и ироничным («живущий при жите»). Эта многозначность делает фамилию интересным памятником народной ономастики, где за простым словом стоит целый пласт крестьянского быта и ценностей.