Фамилия Зоболев — один из тех случаев, когда прозвище предка оказывается одновременно и простым, и неочевидным для современного уха. Основа здесь — слово «зоб», которое в старину имело два основных значения. Первое и самое прямое — болезненное увеличение щитовидной железы, зоб. Второе, диалектное, особенно распространённое в северных и центральных губерниях, — «зобом» называли мешок, торбу, сумку, а также часть желудка птицы, где перетирается пища.

Скорее всего, прозвище Зоболь (или Зобол) дали человеку с заметной внешней особенностью — увеличенной шеей. Такие прозвища по физическим признакам (Кривошеев, Горбатов, Шеин) давали без обидного оттенка, просто для узнавания. Вторая версия — прозвище мог получить тот, кто носил с собой мешок, торговал вразнос или был запасливым, «зобастым» хозяином. Реже, но тоже возможно, что Зоболем называли любителя поесть, «зобатого» на еду.

Суффикс -ев указывает на стандартную русскую патронимическую модель: Зоболев — сын Зоболя. Форма «Зоболь» (с мягким знаком на конце) характерна для говоров, где слово «зоб» могло приобретать уменьшительную или прозвищную форму. Встречаются и однокоренные фамилии: Зобов, Зобин, Зобнин — все они идут от того же корня, но с разными суффиксами. Зоболев — одна из более редких вариаций.

По географии фамилия тяготеет к северо-востоку России. В переписных книгах XVII–XVIII веков Зоболевы встречаются в Вятской, Пермской и Костромской губерниях — регионах, где зобная болезнь (эндемический зоб) из-за нехватки йода в воде и почве была обычным делом. Это косвенно подтверждает первую, медицинскую версию происхождения прозвища: в тех краях человека с зобом не дразнили, а просто называли по характерной примете.

В дворянские родословные книги фамилия не попала, что указывает на крестьянское или посадское происхождение носителей. Никаких громких исторических личностей под этой фамилией не зафиксировано, что для рядовой русской фамилии скорее норма, чем исключение.