Фамилия Дененко — характерный пример украинской модели фамилии на -енко, которая в XVII–XVIII веках распространилась на Левобережной и Слободской Украине. Суффикс -енко изначально имел значение «сын» или «потомок» (малый, молодой), поэтому Дененко — это буквально «сын Дени». Основа Ден- представляет собой сокращённую или диалектную форму от крестильного имени Денис (церковное Дионисий). В украинской народной среде имя Денис нередко усекали до Ден, а суффикс -енко превращал его в фамилию по отцу.

В отличие от распространённых русских фамилий на -ов/-ев, которые указывали на принадлежность помещику или роду, украинские фамилии на -енко закреплялись за свободным казачеством и крестьянством. Дененко — типичная «патронимическая» фамилия: она не описывает ремесло или внешность предка, а просто называет его по отцу. Встречаются и параллельные формы: Денисенко (от полного имени Денис) или Денюк (с другим суффиксальным оформлением), но Дененко — более краткий вариант, который мог возникнуть в говорах, где имена склонны к усечению.

Географически фамилия Дененко тяготеет к Полтавской, Черниговской и Сумской областям Украины, а также к южным регионам России, куда в XIX веке переселялись украинские крестьяне. В некоторых случаях возможна иная этимология: если носитель фамилии происходит из белорусских земель, основа Ден- могла быть вариантом имени Демьян (через форму Демен — Ден). Однако для украинской ономастики версия с Денисом остаётся основной.

Сословный состав носителей фамилии неоднороден: среди Дененко были как казаки, так и крестьяне, а в метрических книгах XIX века фамилия фиксируется у мещан и однодворцев. Редких или вымерших вариантов написания (например, Дененков) почти не встречается — суффикс -енко устоялся в своей форме и не русифицировался.