Фамилия Дерило происходит от прозвища, в основе которого лежит глагол «драть». В старину это слово имело широкий спектр значений: «обдирать, снимая кожу, кору», а также «сечь, бить, наказывать». Соответственно, прозвище Дерило могло указывать либо на род занятий человека, либо на его характер.

В первом случае предок мог заниматься сдиранием лыка — коры липы. Из лыка в крестьянском быту плели лапти, короба и кузовки. Другой вариант — выделка шкур и кожи, грубая работа, требовавшая силы и сноровки. Во втором случае прозвище давали человеку строгому, вспыльчивому или горячему, который мог «драть» подчинённых или домочадцев.

Сама фамилия образована с помощью типичного для русских фамилий суффикса -о, который в данном случае застыл в форме именительного падежа. Такая модель встречается реже, чем фамилии на -ов или -ин, и характерна для прозвищ, описывающих действие или качество. Аналог — фамилии типа Губило, Дубило, Крутило.

Географически фамилия Дерило встречается в основном в южных и западных регионах России, а также на Украине и в Белоруссии, что косвенно подтверждает её связь с народными промыслами — лыкодёрством или кожевенным делом, распространёнными именно в этих местах.