Фамилия Держило — один из тех редких случаев, когда прозвище не обросло стандартным суффиксом, а застыло в исходной глагольной форме. В её основе — повелительное наклонение от глагола «держать»: «держи!» или «держись!». Такие фамилии (Держи, Держись, Держинога) лингвисты называют «окаменевшими императивами»: они фиксируют команду, которую кто-то когда-то постоянно слышал в свой адрес или сам выкрикивал.

Скорее всего, Держило — не команда, а прозвище человека с цепкой хваткой, упрямого или того, кого трудно сбить с ног. В словаре русских фамилий Б. Унбегауна подобные формы (типа «Держикрай») объясняются как обереги или насмешливые характеристики. Вторая версия, менее вероятная, — от диалектного слова «держило» (коромысло, рычаг, которым что-то удерживают). Тогда фамилия могла принадлежать бондарю или строителю, работавшему с таким инструментом. Но глагольное происхождение правдоподобнее: суффикс -ло в прозвищах (Грызло, Тянило) часто указывал на активное действие.

Географически фамилия редкая, встречается в основном на западе и юге России, в частности в Смоленской и Брянской областях, где живы старые прозвищные модели. В дворянские или купеческие роды Держило не попали — это крестьянская или мещанская фамилия, которую давали по уличному прозвищу, а не по отцу или профессии. В документах XVIII–XIX веков её могли записать как «Держилов», но носители сохранили исходную форму без патронимического суффикса.

Родственными по модели можно считать фамилии Держись, Держин, Держикрай. Все они — из той же группы «командных» прозвищ, которые в русской ономастике почти исчезли, оставив лишь несколько десятков примеров.