Фамилия Дружко образована от нецерковного имени Друг. В Древней Руси имя Друг было распространённым и любимым — его давали не при крещении, а как мирское, пожелательное имя. Родители, называя сына Другом, желали ему вырасти верным товарищем, надёжным человеком, с которым «дружба не служба». Само имя восходит к слову «дружина», которое в древности означало не только военный отряд, но и «товарищ, спутник». Имя Дружина в XVI–XVII веках встречается в документах по всей Руси и во всех сословиях — от крестьян до бояр.

Фамилию Дружко закрепили по модели, типичной для украинских, белорусских и южнорусских земель. Суффикс -ко в этой фамилии — не уменьшительный, а патронимический: он указывал на прямого потомка («чей?» — Дружков сын). Со временем форма Дружко застыла и перестала склоняться как самостоятельная фамилия. В русском ареале аналогичную роль играли суффиксы -ов/-ев, но в западнорусских говорах победил вариант на -ко.

В народной культуре образ друга был окружён пословицами: «Друг познаётся в беде», «Друга держать — не убыточно», «Друзья прямые — братья родные». Имя Друг, а значит и фамилия Дружко, несло положительную, тёплую окраску. Прозвище могло закрепиться и за человеком, который славился общительностью или верностью, но в основе всё же лежит именно древнерусское личное имя, а не характеристика поведения.

Фамилия Дружко — редкий пример, когда суффикс -ко присоединился не к прозвищу, а к имени, которое было полноценным и самостоятельным. В современных списках фамилия встречается в основном на Украине и в южных областях России, что подтверждает её западнорусское происхождение.