Фамилия Епинина образована от мужского крестильного имени Епифан (церковная форма — Епифаний). В переводе с греческого оно означает «видный, известный, знатный». В основу фамилии легла производная, обиходная форма этого имени — Епиня. Такие уменьшительные варианты были распространены в повседневной речи, особенно в среде простых людей, где полное церковное имя казалось слишком длинным и торжественным.

В православном календаре известно несколько святых с именем Епифан: преподобномученик Епифаний (день памяти 27 апреля), святитель Епифаний Кипрский (25 мая), святитель Епифаний Константинопольский (7 сентября) и мученик Епифаний Мелитинский (20 ноября). Однако, несмотря на благородное значение имени, в народном сознании оно часто ассоциировалось с бедностью. Была даже поговорка: «Рад Епифан, что нажил серый кафтан» — она метко описывала жизнь крестьянина или ремесленника, который довольствуется малым.

Скорее всего, основатель рода Епининых был выходцем из рабочей или крестьянской среды. Фамилия образована с помощью типичного русского суффикса -ин, который присоединялся к основам на -а/-я. Таким образом, буквальное значение фамилии — «чей?» — «принадлежащий Епине». Со временем потомки человека по имени Епиня закрепили за собой фамилию Епинина. Встречается и более редкий мужской вариант — Епинин, но в русской традиции фамилии на -ин часто фиксировались в женской форме, если речь шла о замужней женщине или вдове.