Фамилия Гладкощекова образована от прозвища Гладкощёкий. «Гладкая щека» — так в старину могли назвать юношу, у которого ещё не пробивалась борода, или, напротив, взрослого мужчину, который брил лицо. В среде, где ношение бороды было нормой (особенно среди крестьян и старообрядцев), чисто выбритый подбородок бросался в глаза и становился устойчивой приметой. Прозвище закреплялось за человеком, а его дети и внуки получали фамилию по отцу: Гладкощековы. Суффикс -ов указывает на типичную русскую модель образования — «чей?» — «сын Гладкощёкого».

Форма Гладкощекова (с ударением на втором слоге) — женский вариант фамилии, который в документах и быту передаётся по наследству без изменений. Интересно, что в старых записях встречается и написание через «ё»: Гладкощёков, но со временем буква «ё» в фамилиях часто заменялась на «е» под влиянием канцелярского письма. Мужской вариант фамилии — Гладкощеков.

Редкость этой фамилии объясняется конкретностью прозвища: оно метило в особенность внешности, а не в занятие или характер. Однокоренных фамилий в русском языке немного — Гладких, Щёкин, Щекавцев — но Гладкощекова стоит особняком, соединяя два корня в одно слово. В словарях русских фамилий Б. Унбегауна и В. Никонова подобные составные прозвища (Гладкощёкий, Остробородый) относят к числу описательных, которые давались без иронии — просто по примете. Никакого намёка на неопытность или молодость в прозвище не было: оно фиксировало факт, а не оценку.