Фамилия Исакских — редкий случай, когда географическая привязка спрятана прямо в окончании. Если фамилии на -ов/-ин чаще всего указывают на принадлежность конкретному человеку («чей сын?»), то фамилия на -их/-ских в русской традиции почти всегда говорит о месте: «откуда родом?» или «из чьей семьи?». В данном случае форма Исакских — это родительный или предложный падеж множественного числа от прилагательного «исакский». Проще говоря, предки носителя этой фамилии когда-то были «из Исакских»: из села Исакского, из семьи Исакских или с хутора, названного по фамилии основателя.

Основа фамилии — имя Исаак (в русском обиходе часто звучало как Исак). Это библейское имя, которое в крестьянской среде было нередким, особенно в северных и сибирских регионах, где старообрядческие традиции сохраняли архаичные формы имен. Суффикс -ск- в основе указывает на то, что первичным было название населённого пункта: деревня Исаки или Исакова, а уже от неё образовалось прилагательное «исакский». Фамилии такого типа (на -ских) чаще всего встречаются у выходцев с Русского Севера, из Вятской губернии или из казачьих областей — там, где была распространена модель «фамилия как прозвище по месту».

Вероятнее всего, первый носитель фамилии Исакских — это человек, которого переселили или который сам переехал, и на новом месте его записали по прежнему месту жительства: «Исакских» — то есть «из тех, кто из Исакова». Модель образования характерна для конца XVII — XVIII века, когда шло активное закрепление фамилий за крестьянами и однодворцами. В отличие от дворянских фамилий на -ский (вроде Трубецкой), эти фамилии не указывали на владение землёй, а просто фиксировали географическое происхождение.

Стоит отметить, что написание с двойным «к» (Исакских, а не Исакских) — орфографическая особенность: в русском языке прилагательные от основ на «к» пишутся с суффиксом -ск-, но на стыке корня и суффикса происходит удвоение: Исак + ск + их. Фамилия однокоренная с более распространёнными Исаков, Исаковский, но форма Исакских — самая редкая, и встретить её можно преимущественно в Сибири и на Урале, куда в XIX веке переселялись крестьяне из северных губерний.