Фамилия Исарев образована от имени Исар — краткой формы крестильного имени Исаакий. Имя Исаакий пришло на Русь из греческого языка, а в основе лежит древнееврейское «ицхак» — «смеющийся», «радость». Уменьшительная форма Исар строится по той же модели, что и многие русские неполные имена: Гаврил — Гавр, Кондрат — Кондра, Исаакий — Исар. Суффикс -ев указывает на принадлежность: Исарев буквально значит «сын Исара», «потомок Исара».

В русской ономастике фамилии на -ев чаще всего возникали в южных и западных регионах, где звук «о» в окончании заменялся «е» после мягких и шипящих согласных. Исарев — типичный пример такой модели. Встречается она и в северных областях, но реже. В писцовых книгах XVI–XVII веков встречаются упоминания крестьян и посадских людей с именем Исарко — это ещё один вариант той же основы, от которого могла пойти фамилия Исаркин, но Исарев остаётся самой распространённой формой.

Есть и альтернативная версия, менее вероятная: от тюркского слова «исар» — «защитник», «крепость». Она могла бы объяснять фамилию у потомков выходцев из татарской или башкирской среды, но тогда суффикс -ев нехарактерен: в тюркских фамилиях чаще встречается -ов. К тому же имя Исаакий было широко распространено в православных святцах, и церковная традиция даёт более надёжное объяснение.

Фамилия Исарев не относится к числу редких, но и не входит в первую сотню по частотности. Её можно встретить в Поволжье, на Урале и в центральных областях России — там, где имя Исаакий было популярно среди крестьян и мещан. Дворянских родов с такой фамилией не зафиксировано, что подтверждает её происхождение из крестьянской или посадской среды, где отчества на -ев закреплялись как фамилии в XVII–XVIII веках.