Основой фамилии Исай послужило церковное имя Исайя. Крестильное мужское имя Исайя в переводе с древнееврейского означает «спасение Господне». От этого имени было образовано множество производных форм, одна из которых — Исай — и легла в основу фамилии. Имя Исайя в древности носил один из великих библейских пророков, выходец из знатной иудейской семьи.