Фамилия Исайева — женская форма, а её мужской вариант Исайев образован от имени Исай через притяжательный суффикс -ев. В основе лежит каноническое церковное имя Исайя (библейский пророк), которое в русском обиходе приобрело народную форму Исай. Суффикс -ев, а не -ов, указывает на то, что исходное имя оканчивалось на мягкий или йотированный звук: Исай → Исай-ев. Это одна из самых распространённых моделей русских фамилий, типичная для духовенства, крестьян и мещан.

Интересная особенность: написание с двумя «й» (Исайева) встречается реже, чем вариант Исаева, который часто путают с фамилией от имени Исаак. В старых документах и переписях можно найти обе формы — Исайев и Исаев, но первая точнее передаёт исходное имя. Географически фамилия тяготеет к северным и центральным регионам России, особенно к Архангельской и Вологодской областям, где имя Исай было в ходу у старообрядцев.

По социальному происхождению предки Исайевых могли быть как крестьянами, так и церковнослужителями — имя пророка часто давали в семьях священников. В отличие от фамилий на -ин, которые образуются от имён на -а/-я, суффикс -ев здесь не даёт намёка на сословие: он универсален и встречается у всех слоёв. Спорных версий происхождения практически нет — корень прозрачен, и ономасты (например, Б. Унбегаун в «Русских фамилиях») относят её к группе патронимических от библейских имён.