Фамилия Исаева образована от мужского имени Исай, которое в большинстве случаев является народной, разговорной формой канонического имени Исайя. В переводе с древнееврейского оно означает «спасение Господне». В IX веке до нашей эры жил библейский пророк Исайя, автор ветхозаветной книги, ревностный поборник религии Яхве и обличитель идолопоклонства. Однако существует и вторая версия: имя Исай могли давать как вариант имени Исаакий («смеющийся»). В быту эти два крестильных имени нередко путали, поэтому фамилия Исаева может восходить к обоим.

Словообразовательная модель проста: к основе Исай- добавился патронимический суффикс -ев, указывающий на принадлежность («сын Исая»). Такая модель типична для русских фамилий, образованных от имен на -й. Суффикс -ев, а не -ов, появляется из-за мягкого окончания основы.

География бытования фамилии широка, и этому есть несколько причин. Имя Исай было популярно не только у русских. У эрзян оно тоже встречалось: в документах 1796 года упоминается Филипп Исаев, ходивший в Петербург с жалобой на действия властей. Кроме того, возможны тюркские корни. Исай мог быть диалектальным вариантом тюркского имени Исанбай, где «исан» означает «живой, здоровый, благополучный», а «бай» — «богатый, господин». Таким образом, носители фамилии Исаева могут иметь совершенно разное этническое происхождение — от русского до эрзянского и тюркского, и определить его без генеалогического исследования невозможно.

В истории России известно несколько дворянских родов Исаевых, и это примечательная деталь. Один род ведет начало от Якова Антоновича Исаева, который за службу в войну с Турцией получил вотчину в 1679 году. Его потомство внесено в VI и II части родословных книг Санкт-Петербургской и Нижегородской губерний. Другой род основал Илья Иванович Исаев, сын московского купца, вице-президент магистрата и обер-инспектор рижской таможни при Петре Великом. Среди известных носителей фамилии — Иван Исаевич Исаев, писатель-переводчик конца XVIII века; советский летчик-истребитель, Герой Советского Союза Николай Васильевич Исаев; и конструктор Алексей Михайлович Исаев.