Фамилия Исаевы образована от личного имени предка. В основе лежит мужское имя Исай — разговорная форма библейского имени Исайя. С древнееврейского оно переводится как «спасение Господне»: так звали ветхозаветного пророка, жившего в IX веке до нашей эры, автора нескольких глав книги Исайи. По другой версии, имя Исай — вариант имени Исаакий, означающего «смеющийся». Потомок человека по имени Исай получал отчество Исаев, которое со временем закрепилось как фамилия.

У фамилии есть и другие корни. Имя Исай было распространено у эрзян: в документах 1796 года упоминается Филипп Исаев, ходивший с жалобой в Петербург. Возможно и тюркское происхождение: Исай мог быть диалектальным вариантом имени Исанбай, где «исан» означает «живой, здоровый», а «бай» — «хозяин, богатый человек».

Дворянские роды Исаевых известны с XVII века. Один из них ведет начало от Якова Антоновича Исаева, пожалованного вотчиной в 1679 году за службу в войне с Турцией; его потомки внесены в родословные книги Санкт-Петербургской и Нижегородской губерний. Родоначальник другого рода — Илья Иванович Исаев, сын московского купца, вице-президент магистрата и обер-инспектор рижской таможни при Петре I (умер около 1742 года).

Среди известных носителей — Иван Исаевич Исаев, русский писатель-переводчик конца XVIII века; советский летчик-истребитель, генерал-майор авиации, Герой Советского Союза Николай Васильевич Исаев (1911—1988); конструктор Алексей Михайлович Исаев (1908—1971).

Фамилия Исаев — сложный культурный памятник, но время и точное место ее возникновения для каждой конкретной ветви можно установить только через серьезные генеалогические исследования.