Фамилия Исаичевы отсылает к мужскому личному имени Исайя. В переводе с древнееврейского оно означает «спасение Господне» — это имя одного из библейских пророков. В основе фамилии лежит не полная, а просторечная форма имени — Исаич. Именно так в быту могли называть человека, носившего церковное имя Исайя: по той же модели, как Ивана звали Иванычем, а Петра — Петровичем.

Фамилию образовали по стандартной для русского севера и центра модели: к основе Исаич добавили суффикс -ев, указывающий на принадлежность («чей?» — Исаичев, то есть сын Исаича). Конечное -ы в современном написании (Исаичевы) — это уже форма множественного числа, обозначающая весь род или семью в целом.

Существует и менее правдоподобная версия, возводящая фамилию к имени Исаак («смеющийся»). Однако фонетически Исаич гораздо ближе к Исайе, чем к Исааку, поэтому эта гипотеза скорее лишняя, чем спорная.

О точном месте возникновения фамилии говорить сложно: процесс формирования русских фамилий растянулся на несколько столетий, и Исаичевы могли появиться в разных регионах независимо друг от друга. Тем не менее, сама модель (основа на -ич + -ев) — один из самых ранних и устойчивых способов образования русских фамилий, характерный для XV–XVII веков. Это значит, что предки современных Исаичевых, скорее всего, были людьми свободного состояния, а не крепостными, поскольку именно у непривилегированных сословий фамилии такого типа закрепились позже.