Фамилия Исаенко — типичный пример украинской модели фамилий на -енко, которая в XVI–XVII веках стала массово вытеснять более ранние формы именований. Суффикс -енко в украинской ономастике выполнял ту же роль, что русский суффикс -ович/-евич: он указывал на происхождение, буквально «маленький», «сын такого-то». Поэтому Исаенко — это не просто фамилия, а отчество в третьем поколении: «сын Исая» или «потомок Исая».

В основе фамилии лежит крестильное имя Исай — народная форма библейского имени Исайя. В переводе с древнееврейского оно означает «спасение Господне». Исайя — один из великих пророков Ветхого Завета, живший в IX веке до нашей эры. Он известен не только пророчествами о пришествии Мессии, но и резкими обличениями идолопоклонства, а также идеями социальной справедливости, которые некоторые исследователи называют предтечей социалистической мысли. Ему приписывается авторство глав 1–33 и 36–39 книги Исайи в Библии.

На Руси имя Исайя в просторечии часто сокращалось до Исай, а позже — до Исай. От этой краткой формы и пошла фамилия. Церковная полная форма — Исайя — в фамилиях встречается реже, обычно в виде Исайя или Исаев.

Географически фамилия Исаенко тяготеет к восточным и южным регионам Украины, а также к югу России, куда переселялись украинские крестьяне в XVIII–XIX веках. В документах Томской области упоминаются Максим Митрофанович Исаенко (родился в 1888 году, проживал в Поспелихинском районе Алтайского края) и Мария Васильевна Исаенко (родилась в 1945 году в Томской области). Это свидетельство того, что фамилия встречается и в Сибири, куда она попала с потоками переселенцев.

Среди известных носителей — Герой Советского Союза Николай Андреевич Исаенко. Фамилия нередкая, но и не массовая: она сохранила связь с конкретным библейским именем, не смешавшись с более распространенными Исаевыми и Исайчуками.