Фамилия Исенкин — редкий случай, когда корень неочевиден, а суффикс даёт подсказку. Суффикс -ин указывает на притяжательное значение: «чей?» — «Исенкин», то есть «сын Исенки» или «человек из рода Исенки». Основа здесь — краткая форма имени Исеня.

Самое правдоподобное объяснение: Исеня — это разговорный, уменьшительный вариант от крестильного имени Иосиф (древнееврейское «Бог приумножит»). В русской народной традиции Иосиф превращался в Осипа, а от него образовывались производные: Осипка, Осиня, а в некоторых говорах — Исеня. Фамилии вроде Осипкин, Осинин встречаются часто, а Исенкин — их фонетический «родственник», закрепившийся в конкретной местности.

Менее вероятная версия связывает фамилию с тюркскими корнями, например, с именем Исен (вариант написания Есен, что значит «здоровый» или «благополучный»). Но тогда фамилия звучала бы как Исенов или Исенбаев, а суффикс -ин для тюркских основ в русской среде нетипичен. Поэтому версия с Иосифом-Осипом надёжнее.

Географически фамилия тяготеет к центральным и поволжским регионам России, где была распространена народная форма Исеня. Встречается она нечасто — это одна из тех фамилий, что сохранились в одном-двух сёлах и не «разошлись» широко по стране. Носитель фамилии Исенкин, скорее всего, потомок крестьянина или ремесленника, которого в быту звали Исеней, а его дети уже пошли по отцу.