Фамилия Изосимин — одна из тех, где народная речь слегка подправила книжное церковное имя. В основе лежит мужское имя Изосима, а оно, в свою очередь, — просторечный, обиходный вариант канонического имени Зосима. В святцах Зосима встречается часто, в русской православной традиции почитают больше десятка святых с этим именем, включая Зосиму Соловецкого, одного из основателей знаменитого монастыря.

Имя Зосима восходит к греческому zoos — «живой», «жизнь». В русском быту оно прижилось и дало несколько производных форм: Изосима, Зосим, Изосим. Фамилия Изосимин образовалась от такой народной формы по стандартной модели: к основе Изосим- добавили притяжательный суффикс -ин, который отвечал на вопрос «чей?» и указывал на принадлежность главе семьи. Получается, что Изосимин — это буквально «сын Изосимы» или «человек из рода Изосимы».

По суффиксу фамилия относится к самому распространённому типу русских фамилий — на -ин. Такие фамилии обычно возникали в северных и центральных регионах России, где был популярен именно этот суффикс, в отличие от южных областей, где чаще использовали -енко или -ук. Точно сказать, где впервые появились Изосимины, сейчас сложно — фамилии закреплялись постепенно, на протяжении нескольких столетий. Но имя Изосима было особенно распространено в крестьянской и купеческой среде Русского Севера, так что корни фамилии стоит искать именно там.

Фамилия встречается и в форме Изосимов — это вариант с другим суффиксом (-ов вместо -ин), который тоже мог закрепиться за потомками того же Изосимы. Разница между ними чисто грамматическая: Изосимин — от основы на -а (Изосима), Изосимов — от основы на твёрдый согласный (Изосим). Обе формы законны и фиксируются в современных документах, хотя Изосимин встречается реже.