Фамилия Калупина — женская форма, мужской вариант — Калупин. В её основе лежит прозвище Калупа, которое, скорее всего, образовано от глагола «колупать» — «ковырять, крошить, отдирать». Такое прозвище могли дать человеку по роду занятий, например, резчику по дереву, каменотёсу или тому, кто занимался каким-то кропотливым, «ковыряющим» ремеслом. Замена корневого «о» на «а» (Калупа вместо Колупа) — типичный след «акающих» говоров русского языка или влияния белорусского, где такая замена литературно закреплена.

Есть и другая версия, менее распространённая: в некоторых диалектах «колупа» означало «хмурый, вялый человек». Тогда прозвище указывало бы не на профессию, а на характер — медлительного или угрюмого предка. В любом случае, фамилия Калупина — типичная «инская» модель, самая распространённая на севере и северо-востоке Руси, где фамилии на -ин часто образовывались от слов, оканчивающихся на -а/-я.

Фамилия редкая, её носители в основном встречаются в центральных и северных областях России, а также в Беларуси, что подтверждает версию о фонетическом влиянии местных говоров. Ударение, скорее всего, падает на второй слог — Калу́пина.