Фамилия Кащенко — одна из тех, где исходное слово успело сменить значение до неузнаваемости. В основе лежит прозвище Кащей (в старом написании через «о» — Кощей). В древнерусском языке «кощей» означало «слуга, раб, прислужник», а вовсе не сказочного худого злодея, как мы привыкли сейчас. Этот сдвиг смысла произошёл позже, под влиянием фольклора и литературной обработки образа.

Модель образования фамилии проста: суффикс -енк-(о) указывает на украинское или белорусское происхождение. В этих землях -енко — типичный патронимический суффикс, означающий «сын» или «потомок». То есть Кащенко буквально — «сын Кащея» или «потомок Кащея». Первоначально прозвище закрепилось за отцом, а затем перешло к детям как наследственное имя, полностью вытеснив прежнее родовое именование как в быту, так и в официальных бумагах.

Среди известных носителей — три поколения учёных и врачей. Самый узнаваемый — психиатр Пётр Петрович Кащенко (1858–1920), чьё имя носит знаменитая больница. Его брат Всеволод Петрович Кащенко (1870–1943) стал одним из основоположников дефектологии в СССР, организовал высшее образование и научную работу в этой области. А их отец, Николай Феофанович Кащенко (1855–1935), был биологом, академиком АН Украины. Такое совпадение редкой фамилии и целой династии учёных — не случайность, а отражение того, что в XIX веке выходцы из духовного и разночинского сословий, носившие подобные «простые» фамилии, активно шли в науку и медицину.

Географически фамилия тяготеет к юго-западным областям Российской империи — современным Украине, Беларуси и югу России. Суффикс -енко здесь самый распространённый, поэтому Кащенко — типичный пример украинской патронимической фамилии, образованной от прозвища с неочевидной сейчас семантикой.