Фамилия Хлистов — один из тех случаев, когда прозвище предка напрямую связано с его характером или поведением. В основе фамилии лежит древнерусское слово «хлыст» (или «хлист» в южнорусском произношении). Оно означало не только тонкий прут, розгу, но и человека — «хлыща», то есть наглеца, прощелыгу, повесу. В этом значении слово зафиксировано в словарях русских народных говоров. Таким образом, первый носитель фамилии, скорее всего, получил прозвище Хлыст (Хлист) за бойкий, дерзкий нрав или за склонность к плутовству.

Суффикс -ов указывает на типичную русскую патронимическую модель: Хлистов — сын Хлиста. Фамилия образована по простейшей схеме: отчество от прозвища. Встречается вариант написания через «ы» (Хлыстов), который филологически более точен, так как отражает исходный корень «хлыст». Однако форма с «и» (Хлистов) — не ошибка, а результат аканья или диалектного произношения, характерного для южных и центральных областей России. В старых переписных книгах можно найти обе формы, и они считаются родственными.

Интересно, что фамилия Хлистов могла возникнуть и в среде старообрядцев, но с совершенно иным смыслом. В некоторых согласиях «хлыстами» в насмешку называли представителей секты хлыстов (христововеров) — за их ритуальные радения с самобичеванием. Однако эта версия менее вероятна для массового бытования фамилии: прозвище от нарицательного «хлыст» (повеса) было гораздо распространённее в крестьянской среде, чем прозвище по религиозной принадлежности.

Фамилия встречается преимущественно в центральных регионах России, особенно в бывших Рязанской, Тамбовской и Воронежской губерниях, где акающий говор был нормой. В этих краях прозвище Хлист (в значении «нахал», «озорник») звучало естественно для местного уха. Сословного барьера фамилия не имела: её могли носить и крестьяне, и мещане, и даже духовенство (как пример неканонического прозвища, закрепившегося в роду).