Фамилия Ходоркин образована от прозвища или нецерковного имени Ходорко, а тот, в свою очередь, — от просторечной формы Ходор, связанной с крестильным именем Феодор (в бытовом произношении Хведор, Федор). Суффикс -ин указывает на принадлежность: «сын Ходорки». В русской ономастике это типичная модель для фамилий, возникших в среде крестьян и посадских людей. Имя Феодор (греч. «дар Божий») было одним из самых распространённых на Руси, поэтому неудивительно, что его народные варианты дали множество фамилий — от Фёдорова до Ходоркина.

Интереснее здесь не основа, а суффикс -к(а), который в прозвище Ходорко выполнял не уменьшительно-ласкательную, а обиходно-бытовую функцию. В XVI–XVII веках такие формы на -ко (Ходорко, Васько, Петрунько) широко бытовали в южнорусских и украинских землях, особенно на Слобожанщине и в Черниговщине. Это даёт основание предполагать, что предки Ходоркиных могли происходить из регионов, где фамилии на -ин были менее типичны, но под влиянием великорусской административной традиции закрепились именно в такой форме.

Встречается и редкое, но возможное объяснение: от слова «ходор» — в диалектах так называли жердь, шест или качалку. Тогда прозвище Ходор могли дать высокому, худощавому человеку либо тому, кто работал с такими предметами (например, рыбак, пользовавшийся шестом для управления лодкой, или ткач). Однако эта версия менее вероятна: антропонимический ряд Ходор — Ходорко — Ходоркин ложится в типичную схему производных от канонического имени, в то время как апеллятивная основа «ходор» не дала заметного следа в других фамилиях.

Фамилия не относится к числу дворянских и не фиксируется в родословных книгах. В дореволюционных переписях Ходоркины встречаются в основном среди государственных крестьян и мещан центральных и южных губерний — Курской, Воронежской, Харьковской. После революции фамилия расселилась шире, но остаётся относительно редкой: по данным современных телефонных справочников, основная масса носителей сосредоточена в России и на востоке Украины.