Фамилия Хохлюшкин образована по редкой модели, которая сразу бросается в глаза: в ней соединились два суффикса — -ушк- и -ин. Первый из них, -ушк-, чаще встречается в русских фамилиях в форме -ушкин (например, Иванушкин, Петрушкин) и указывает на уменьшительно-ласкательное прозвище. Второй, -ин, типичен для фамилий, образованных от названий животных, птиц или личных имён, оканчивающихся на -а/-я. Вместе они дают «Хохлюшкин» — буквально «сын Хохлюшки», где Хохлюшка — это человек или существо, названное по слову «хохол».

Основа фамилии восходит к слову «хохол» в его прямом значении — пучок перьев на голове птицы или чуб волос у человека. В русских говорах «хохлом» называли человека с взлохмаченными, торчащими волосами, а также украинца (от традиционной причёски запорожцев). Однако для фамилии Хохлюшкин более вероятна первая, бытовая версия: прозвище Хохлюшка могли дать ребёнку или взрослому за вихор, непослушную прядь или просто за неопрятную шевелюру. Суффикс -ушк- придаёт прозвищу ласкательный или уменьшительный оттенок, так что речь идёт не о грубом «хохле», а о чём-то вроде «хохлик», «хохолок».

Географически фамилия редкая и встречается в основном в центральных и северных областях России, где суффикс -ушк- в прозвищах был распространён. В южнорусских и украинских землях, где слово «хохол» имело этническую окраску, от него чаще образовывали фамилии без такого суффикса — Хохлов, Хохленко. Это косвенно подтверждает, что Хохлюшкин — не «украинская» фамилия, а русская, возникшая в среде, где прозвище давали по внешнему признаку, а не по национальности.

Если опираться на работы Б. Унбегауна о русских фамилиях, модель с -ушкин он относит к типичным для северо-восточных говоров. Хохлюшкин — нечастый случай, когда к основе на -о присоединяется -ин (обычно это требуется для основ на -а, -я). Возможно, фамилия фиксировалась и в форме Хохлюшкин, и как Хохлюшкин — через «о» или «а» в корне, что характерно для акающих говоров. Точных данных о сословной принадлежности первых носителей нет, но по структуре фамилия скорее крестьянская или мещанская, а не дворянская: суффикс -ушк- в прозвищах редко встречался у знати.