Фамилия Холопко напрямую связана с прозвищем Холоп, которое в древнерусском языке означало «дворовый, крепостной человек». Проще говоря, предок, первым получивший такое прозвище, скорее всего, происходил из крепостных крестьян или дворовых людей, и окружающие закрепили за ним это социальное положение в качестве именования.

Прозвище возникло в среде, где статус человека был важнее его личных качеств. Со временем оно приросло к роду и передалось потомкам, а фамилия Холопко закрепилась за семьей уже как наследственное имя. Характерный суффикс -ко, часто встречающийся в украинских, белорусских и южнорусских фамилиях, указывает на уменьшительно-ласкательную или обиходную форму: так могли называть младшего члена семьи, сына или просто человека, к которому относились с пренебрежением или, наоборот, с фамильярной простотой.

Первые документальные упоминания родственных именований относятся к XVI–XVII векам. Историк Степан Веселовский в своих трудах фиксирует, например, Федора Семеновича Холопова, ясельничего великого князя Василия, в 1511 году, а также упоминает Холоповых в XVI–XVII веках в Коломенском уезде. Эти записи показывают, что прозвище не всегда было связано с крестьянским сословием: ясельничий — это придворный чин, ответственный за царских лошадей, так что среди носителей встречались и люди, стоявшие при дворе.

Позже прозвище Холоп, изначально присоединенное к наследственному имени, полностью заменило его и в повседневной жизни, и в официальных документах. Так фамилия Холопко, пройдя путь от уничижительного прозвища до родового знака, сохранила память о социальном контексте, в котором жили предки, и о том, как в те времена определяли место человека в обществе.